比英国毒株更可怕：南非新冠病毒变异株可显著逃避抗体攻击，新冠疫苗或需更新 | 117三人行
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当前，新冠病毒主要有三种不同的变异株，分别来自英国、南非和巴西。现有新冠疫苗对新的变异毒株能否起效，决定着全球疫情防控局势的走向。已有体外实验显示现有疫苗对英国变异株有效，具体到人体内还有待观察。但本周一篇关于南非变异株的预印本论文带来了令人担忧的消息，并迅速引起了科学家的关注。
2020年的最后一天，世界卫生组织WHO公布的病毒暴发新闻（Disease Outbreak News）[1]中谈及了四个引起广泛关心与讨论的新冠病毒变异，分别是：D614G变异株、英国变种新冠病毒株B.1.1.7、南非变种新冠病毒株501Y.V2和丹麦水貂变异株。
其中，D614G变异株早在2020年2月下旬起就已经席卷全球，成为欧美流行的新冠病毒的主流毒株。而2020年6月出现的新冠病毒经由水貂回传给人类的情况，感染病例较少，9月后未再在人类身上发现[2]。
最新发现的新冠病毒变异株来源于巴西亚马孙州采到的病毒样本，2021年1月14日，研究人员发现了包括刺突蛋白在内的多处变异[3]，将之命名为P.1变异株。随后，日韩等国家确诊首例P.1变异株感染病例[4]。目前，对P.1变异株的研究尚在进行中。
当前，媒体报道最多的是英国新冠病毒变异株B.1.1.7。2020年9月21日，英国首次发现变种的新冠病毒株。11到12月，这一变异株在英国迅速传播，成为英国最常见的毒株。12月19日，英国首相鲍里斯·约翰逊表示，新变种病毒B.1.1.7的传播性可能比之前发现的病毒高出70%[5]，并对伦敦等地区实行新的第四级严控防疫措施。全球40多个国家及地区对英国实施旅行禁令。然而，这一切仍然无法阻止病毒的传播。2021年1月20日，北京大兴发现2例英国B.1.1.7变异株导致的病例，令中国国内防控形势更为严峻[6]。
现有新冠疫苗能否抵抗来自英国的变异株？1月7日和 1月19日，辉瑞公司研究人员在生物预印本网站bioRxiv相继发表了最新研究数据[7, 8]，显示该公司的mRNA疫苗依然能够中和英国的B.1.1.7变异株。
然而，其实最令人担忧的其实是南非的变异株。
2020年12月上旬，南非政府向全球公告新冠病毒的新变异 501.V2（亦称501Y.V2）。这个突变和英国变异株一样，也是在刺突蛋白上，它主要有三个突变：K417N，E484k 和 N501Y[9]。初期研究显示，501.V2变异株有较高的病毒量，扩散较快、传播性较高。根据欧洲疾病预防管制中心快速风险评估（ECDC Rapid Risk Assessment）2020年12月29日的报导，501Y.V2毒株最早出现于2020年8月初，到11月初，已成为南非主要病毒株，后来在英国及其他国家也陆续出现。截至去年12月底，南非感染人数中，501Y.V2毒株的比例已逾80%[10]。
1月19日，南非国家传染病研究所（NICD）的研究人员Wibmer等人在bioRxiv发表了题为SARS-CoV-2 501Y.V2 escapes neutralization by South African COVID-19 donor plasma 的预印本论文[11]。论文称，南非出现的新冠变异毒株501Y.V2能显著逃避三类相关单克隆抗体的攻击。更糟的是，康复期病人血清中的中和抗体对该变异株的效应也显著降低了。研究数据暗示着，南非变种新冠毒株很有可能“二次感染”人，而当前基于刺突蛋白的疫苗可能对其无能为力，功效降低。
论文一上线，就立刻引起了关注。美国福瑞德·哈金森癌症研究中心的知名病毒研究专家Trevor Bedford在推特上连续发布十条推文讨论这项研究结果[12]。
Bedford重新绘制了预印本中的数据，使数据效果看起来更加清晰。下图中，每条线代表着来自一个康复患者的血清，左侧蓝点是血清里针对野生型新冠病毒的中和抗体滴度（y轴数据），右侧蓝点是血清里针对501Y.V2变异病毒的中和抗体滴度。注意滴度值为对数数据。
很明显，在研究采用的所有康复血清样本里，针对501Y.V2变异株的中和效价都降低了。举个直观的例子，中和抗体的效价降低2倍，则意味着需要两倍的康复血清来中和等量的病毒。
下图是44个样本血清对501Y.V2变异株的中和效价的折减分布图。从图中可以看到，相比于对野生型病毒株的中和抗体滴度，康复血清对501Y.V2变异株产生的抗体滴度平均降低了8倍。具体到每个样本，有些样本没有降低，但有些降低幅度甚至高达64倍。
这些降低倍数的具体数值有什么意义呢？
拿流感疫苗来说，如果因为流感病毒的变异，导致现有的流感疫苗对变异株的中和抗体的滴度降低8倍时，WHO就会建议制作新的流感疫苗。当然，新冠病毒与流感病毒不一样，中和结果可能无法直接比较，但可以推测，是否需要更新新冠疫苗的界限也会在这个数值附近。换言之，新冠病毒的疫苗可能也要进行季节性更新。
这可能意味着疫苗抗原需要作出一些改变，以适应变异株上的刺突蛋白的突变。从现有的数据看， mRNA疫苗是非常好的选择，可以对抗原做出修改。一方面，它可以引起强烈的免疫反应；另一方面，初始中和效应高（mRNA疫苗的有效率高达95%），折减后的影响，总要好于初始中和效应低的疫苗（折减后效应更低了）。此外，抗原的单个突变通常对引起的多克隆免疫反应的影响较小。因为mRNA疫苗能够引起强免疫反应，除非对疫苗做很大幅度的改动，疫苗的功效应该不会显著降低。
这篇预印本论文只是调研了中和抗体的滴度。我们目前还不知道中和抗体滴度和疫苗保护作用的直接相关性。换句话说，是不是中和抗体的效果减弱就一定意味着在人体的保护作用减弱？我们还没法定论。
目前，501Y.V2变异株仍然在很大程度上仅限于南非，但它（或其他变异株）可能会在未来几个月内更广泛地传播。
如果进一步研究证实了该预印本的研究结果，那么基于季节性流感的数据，很可能到2021年秋季，我们就需要改动现有的疫苗设计，来适应新的变异株。
参考文献
[1] https://www.who.int/csr/don/31-december-2020-sars-cov2-variants/en/[2] https://sarscov2.sinica.edu.tw/doc/20210109.html[3] https://time.com/5931366/brazil-new-covid-19-strain/[4] https://www.yicai.com/news/100918138.html[5] https://www.bbc.com/news/health-55388846
[6] http://www.xinhuanet.com/2021-01/20/c_1127005868.htm
[7] https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2021.01.07.425740v1
[8] https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2021.01.18.426984v1
[9] https://doi.org/10.1101/2020.12.21.20248640
[10] https://www.ecdc.europa.eu/en/publications-data/covid-19-risk-assessment-spread-new-sars-cov-2-variants-eueea
[11] https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2021.01.18.427166v1
[12] https://twitter.com/trvrb/status/1351785356782313473
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